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#急性冠心症發生後的口服抗血小板藥物治療

#DAPT: Dual antiplatelet therapy雙重抗血小板藥物治療
= Aspirin + P2Y12抑製劑

#P2Y12抑製劑: clopidogrel, ticagrelor, prasugrel
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美國每年約有100萬個ACS，其中 14％無法倖存。2016年ACC/AHA針對DAPT持續治療的時間更新為：立即服用162-325mg之Aspirin，然後每天維持81毫克，無限期持續服用。除Aspirin外，還推薦同時並用P2Y12抑製劑至少12個月。
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回顧2016年ACC / AHA以及2017年和2020年ESC的ACS抗血小板治療指引，有以下分析與結論。
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#ACS發生後口服抗血小板治療的常見問題
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#NSAID是否應與Aspirin同時使用？
同時使用NSAIDs可能會降低Aspirin的抗血小板效力，原因是它們具有COX-1抑製作用。因此，應避免使用NSAID（尤其是ibuprofen）。
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#有ACS病史的患者在手術前服用抗血小板藥物是否安全？
建議評估手術的出血風險與持有抗血小板藥物的缺血風險。除非術後出血風險高（例如神經外科手術），否則應繼續Aspirin，包括手術當天在內，不要間斷。至於P2Y12抑製劑，如果最近的ACS發作或支架放置時間超過6到12個月，則大多數會在手術前服用5天。如果ACS發作這段時間少於6個月，建議與介入心臟病專家進行專家諮詢。
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#哪些患者出血風險高，接受DAPT治療時間應少於12個月？
高風險族群：高齡（> 65歲），低體重，糖尿病，出血病史或服用口服抗凝劑。使用DAPT評分和心臟專科醫師諮詢，可進一步為臨床決策提供依據。
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#什麼時候可以將DAPT持續時間延長超過12個月？
對於出血風險低和缺血風險高的患者，例如先前有多次ACS發作，糖尿病和心衰竭的患者，可以考慮延長DAPT時間（即> 12個月）。
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#P2Y12抑製劑: 包括三種：clopidogrel, ticagrelor, prasugrel
在ACS後通常與Aspirin合用稱為DAPT。
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#Prasugrel vs Ticagrelor
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#對於沒有高出血風險的ACS患者，2016年ACC / AHA指引，Ticagrelor或Prasugrel優於Clopidogrel (IIA類推薦, 即表明這種治療是合理的）。
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#2016 AHA / ACC指引和FDA指示，除非計劃進行的PCI，否則不建議將Prasugrel作為DAPT的選擇。
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#抗血小板治療的藥物持續使用時間
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2016 ACC/AHA 指引，分析11項隨機臨床試驗的33 051例冠狀動脈疾病患者中收集的數據，這些患者主要接受了新一代塗藥支架。

#與3到6個月的DAPT相比，DAPT的12個月的全因死亡率，大出血或支架血栓形成沒有相關性。

#與6到12個月的DAPT相比，DAPT的18到48個月的全因死亡率沒有差異，但MI發病率和支架內血栓形成較低，但大出血發生率增加了。

#在3項高危MI患者試驗中，使用DAPT超過1年可降低心血管死亡，MI和中風的風險，但嚴重出血增加。

#2016年ACC / AHA指引提出Class 1建議，所有接受PCI的 ACS患者應接受DAPT治療，包括Aspirin和Clopidogrel，Prasugrel或Ticagrelor的治療至少12個月。

#IIb類建議，在DAPT期間或在口服抗凝劑期間曾出血的患者被認為有較高的出血風險，則使用6個月後可以提早停藥。如果出血風險低，則可延長治療期間，超過12個月。

#高的出血風險指的是，曾使用過DAPT而有出血史，目前正服用口服抗凝劑，高齡（> 65歲），低體重，糖尿病或慢性腎臟疾病，這些都會增加出血風險。

#但是，高齡和糖尿病等因素會增加出血和缺血風險，使得確定最佳DAPT持續時間更加困難。儘管評估出血風險通常是臨床判斷，但是有些工具（例如DAPT score評分）可以幫助判斷是否繼續進行12個月以上DAPT的策略。

#DAPT分數包括年齡，糖尿病，當前吸煙，先前的PCI或MI，心衰竭，目前出現的MI，靜脈移植PCI和小於3 mm的支架直徑等因素。此風險評分是介於-2和9之間的數值，其中高評分（≥2）可延長之DAPT治療持續時間，而低評分則在12個月時停用DAPT。

#2017年對6項隨機試驗的多篇綜合分析，比較放置塗藥支架後的短期DAPT（<6個月）與長期DAPT（1年），結果顯示，短期DAPT與缺血事件的發生率高於長期DAPT。

2019年的一項多篇綜合分析21 457例患者，其中7325例患有ACS，評估了在放置塗藥支架後一年以上增加DAPT的好處。研究發現DAPT使用 ≤1年，MI發生率較高和較低的出血率。DAPT延長使用的臨床效益（定義為MI和嚴重出血）（較短的DAPT為4.3％，較長的DAPT為2.7％; HR, 1.59; 95％CI,1.24-2.02），但不包括那些穩定冠狀動脈疾病的人。
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綜上而言，隨機臨床試驗指出，
#ACS患者使用DAPT效果可維持12個月。
#根據臨床判斷或通過風險評估工具（如DAPT風險評分）確定的出血風險較低的患者可以接受更長時間的治療。
#在穩定心絞痛的情況下，接受PCI之後，可使用較短的DAPT治療時間。
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#PCI後接受DAPT治療的患者中，停止使用Aspirin而不是P2Y12抑製劑是否可以改善預後？

分析STOPDAPT-2 trial, TWILIGHT trial, 急TICO trial，結論：
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#在DAPT後停用Aspirin和繼續使用P2Y12抑製劑可能會使ACS患者的預後更好。
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1. 2020年ESC-ACS指引建議，PCI後非STEMI且出血風險低的患者應考慮使用Aspirin和Ticagrelor的DAPT治療3個月，然後Ticagrelor單藥治療（IIB類推薦）。
2. 2020 ESC-ACS指引中還有IIa類推薦，對於PCI後非STEMI且出血風險極高的患者，應考慮使用Aspirin和Clopidogrel的DAPT治療1個月，然後進行Clopidogrel單藥治療。極高的出血風險定義為過去一個月內最近的出血或計劃手術不能延誤。
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#臨床意義
#在確定DAPT的類型和藥物持續使用時間時，臨床醫師應諮詢患者的介入心臟專家。
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#對於ACS患者，除非確定出血風險高，否則應給予DAPT治療至少12個月。
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#在出血風險高情況下，至少有一種抗血小板治療可以提早停用。例如，DAPT治療12個月的好處可能未超過同時服用口服抗凝劑的患者，過65歲或有大出血病史者的風險。
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#對於缺血事件風險特別高的患者，如多次ACS發作，糖尿病和心衰竭的患者，可以考慮延長DAPT時間（超過12個月）。
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#缺血風險與出血風險的臨床判斷很重要，在做出有關DAPT持續使用時間的決定時，風險評估工具（例如DAPT風險評分）可能會有所幫助。
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詳細閱讀～～
急性冠心症發生後的口服抗血小板藥物治療
https://reurl.cc/l0KOdd
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資料來源：
JAMA 2021; 325(15): 1545-1555

Ref:
1. ACS guidelines ACC/AHA 2016. Circulation. 2016;134(10):e123-e155.
2. 2020 ESC Guidelines for ACS. Eur Heart J 2021 Apr 7;42(14):1289-1367
3. Bittl et al. DAPT guideline. ACC/AHA. J AmColl Cardiol. 2016;68(10):1116-1139.
4. DAPT score. JAMA. 2016; 315(16):1735-1749.
5. ISAR-REACT-5. N Engl J Med. 2019;381(16):1524-1534.
6. ISIS-2. J AmColl Cardiol. 1988;12(6)(suppl A):3A-13A.
7. CURE. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502
8. TRITON-TIMI 38. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015
9. TRILOGY ACS. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-1309
10. ACCOAST trial. N Engl J Med. 2013;369(11):999-1010
11. PLATO trial. Lancet. 2010;375(9711):283-293
12. TRACER trial. N Engl J Med. 2012;366(1):20-33
13. STOPDAPT-2 trial. JAMA. 2019;321(24):2414-2427
14. TWILIGHT. N Engl J Med. 2019;381(21):2032-2042
15. TICO. JAMA. 2020;323(23):2407-2416

#急性心肌梗塞 的#定義 與#分類：

2018 ESC/ACC/AHA

Fourth universal definition of myocardial infarction (2018)
European Heart Journal (2019) 40, 237–269

第1型急性心肌梗塞要件(Type 1 MI)
心肌生化標記(cTn)的升高及(或)降低於URL的99百分位值，而且下列五項要件中，至少合乎一項：
(1) 急性心肌缺氧的症狀
(2) 心電圖出現新的缺氧變化
(3) 心電圖出現病理性的Q波(pathological Q waves)
(4) 影像檢查證實：新損失的活性心肌，或新出現的局部心室壁活動異常，合乎缺氧的病因。
(5) 經由血管攝影或驗屍確認有冠狀動脈內血栓。

註：URL: 參考值上限 (upper reference limit, URL) 是以正常對照組的 99 百分位值 (the 99th percentile)。

第2型急性心肌梗塞要件(Type 2 MI)
心肌生化標記(cTn)的升高及(或)降低於URL的99百分位值，且出現心肌氧供需失衡事實，這種心肌氧供需失衡與冠狀動脈急性硬化血栓無關，而且下列四項要件中，至少合乎一項：
(1) 急性心肌缺氧的症狀
(2) 心電圖出現新的缺氧變化
(3) 心電圖出現病理性的Q波
(4) 影像檢查證實：新損失的活性心肌，或新出現的局部心室壁活動異常，合乎缺氧的病因。
(註：心肌氧供需失衡的原因如下：已成型的冠狀動脈硬化瘢塊，冠狀動脈硬痙攣，冠狀動脈栓塞，冠狀動脈剝離+/- 血管內壁血腫，持續性心搏過速之心律不整，嚴重高血壓+/-左心室肥大，嚴重心搏過慢之心律不整，呼吸衰竭，嚴重貧血，低血壓/休克。)

第3型急性心肌梗塞要件(Type 3 MI)
出現心肌缺氧的症狀，合併心電圖出現新的缺氧變化，或心室纖維顫動，但在尚未抽血檢驗心肌生化標記，或心肌生化標記還未上升之前，就已發生死亡，經由驗屍得知心肌梗塞。

第4a型急性心肌梗塞要件(Type 4a MI)：與PCI有關之心肌梗塞
如果病人原先cTn值正常，術後48小時內，cTn值大於5倍的URL之99百分位值；如果病人原先cTn值已經升高且穩定(≤20%)，或正下降中，術後值上升超過原先的20%。此外，還包括以下四項之一：
(1) 心電圖出現新的缺氧變化
(2) 心電圖出現病理性的Q波
(3) 影像檢查證實：新損失的活性心肌，或新出現的局部心室壁活動異常，合乎缺氧的病因。
(4) 血管攝影證實PCI造成限制血流之併發症，例如冠狀動脈剝離，心肌表面主要血管阻塞，或分支血管阻塞／血栓，側支循衛受阻，或遠端發生栓塞。

第4b型急性心肌梗塞要件(Type 4b MI)：與PCI支架血栓阻塞有關之心肌梗塞
合乎Type 1 MI的要件，以實施PCI後發生心肌梗塞的時間長短分成：
急性：0-24小時
亞急性：超過24小時，少於30天。
晚期：30天至一年
很晚期：超過一年

第4c型急性心肌梗塞要件(Type 4c MI)：PCI支架再狹窄(restenosis)有關之心肌梗塞
裝置支架，或氣球擴張術後，於相關地方發生再狹窄的心肌梗塞，而無其它之阻塞病灶或栓塞。這種狹窄可能是局部性，或擴散性的再狹窄，或者是複雜病灶，合併cTn)的升高及(或)降低於URL的99百分位值的Type 1 MI之要件。

第5型急性心肌梗塞要件(Type 5 MI)：與CABG有關之心肌梗塞
如果病人原先cTn值正常，術後48小時內，cTn值大於10倍的URL之99百分位值。如果病人原先cTn值已經升高且穩定(≤20%)，或正下降中，術後值上升必須超過原先的20%。無論如何，術後cTn值絕對要超過10倍的URL之99百分位值。此外，還包括以下三項之一：
(1) 心電圖出現病理性的Q波
(2) 血管攝影證實新移植的血管或原先血管發生新的血栓；
(3) 影像檢查證實：新損失的活性心肌，或新出現的局部心室壁活動異常。

重要訊息：
1. 與第三版的心肌梗塞定義之間的主要改變在於，區分心肌梗塞與心肌受傷之差別，並勾畫出MRI與電腦斷層血管攝影掃描在心肌梗塞扮演的角色。
2. 心肌生化標記(cTn)的檢測初質評估，3－6小時後再追蹤檢測。高敏感度的hscTn要提早檢測。臨床症狀與抽血檢測時刻有關，尤其要配合數據的起落之判讀。
3. 心肌損傷 (Myocardial injury) 的定義：心肌生化標記(cTn)超過URL的99百分位值，因此包括了心肌缺氧或非心肌缺氧所造成的心肌損傷.
4. 心肌梗塞是特定之心肌缺氧造成的心肌損傷，而且下列四項要件中，至少合乎一項：臨床心肌缺氧症狀，心電圖改變，Q波初現，影像檢查證實：新損失的活性心肌，或新出現的局部心室壁活動異常，合乎缺氧的病因。
5. 第1型急性心肌梗塞與急性血管硬化栓塞有關；第2型急性心肌梗塞則是由於心肌血氧供需失衡。第3型急性心肌梗塞是因心肌缺氧致死，事後解剖才診斷。
6. 第4a型及第5型急性心肌梗塞是與PCI 及 CABG有關。

7. 心肌損傷 (Myocardial injury)可能發生在非血管再通術的心臟手術，如經由導管置換主動脈瓣而造成直接傷害或冠狀動脈血栓／栓塞。如果未符合以上第5型急性心肌梗塞要件，就不能歸類為心肌梗塞。
8. 心肌生化標記(cTn)升高，在以下臨床狀況下，並無特定歸類：急性心衰竭，腎疾病，急重症，或非心臟手術。此類狀況之診斷需視其是否有心肌缺氧，及急性血栓，而給予第1或第2型急性心肌梗塞，或非心肌缺氧之急性心肌損傷。
9. 在心房顫動合併心室心搏過速 (AF with RVR)合併心肌生化標記(cTn)升高時，不能歸類為第2型急性心肌梗塞，除非出現心肌缺氧的症狀。心肌生化標記(cTn)升高只能視之為心肌損傷 (Myocardial injury)。
10. 冠狀動脈無阻塞疾病(MINOCA)而發生心肌梗塞，應依其臨床症狀及血管攝影結果歸類為第1型或第2急性心肌梗塞

註：
PCI: Percutaneous Coronary Intervention (冠狀動脈介入術)
CABG: Coronary Artery Bypass Grafting (冠狀動脈繞道手術)
MINOCA: Myocardial infarction in nonobstructive coronary artery disease(冠狀動脈無阻塞疾病)

References:
#Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). European Heart Journal (2019) 40, 237–269
#Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction. https://reurl.cc/dV8M8q

#AMI
#cTn
#Ischemic_Chest_Pain

低分子量肝素Low-Molecular-Weight Heparins(LMWH) :
Enoxaparin (Clexane)

藥理作用：

LMWHs 為低分子量肝素的片段結構，分子量小，已分離出其標準肝素的抗血栓及抗凝血作用。Enoxaparin為低分子量肝素，主要抑制 factor Xa，次要抑制 factor 9, 11, 12。Enoxaparin以anti-Xa來標定的活性比anti-IIa或抗血栓活性（antithrombin activity）強。

使用劑量：

1、1 mg/kg SC/IV Q12H。皮下(SC)或IV靜推。勿打IM。
2、最高投與劑量：75mg SC, q12h.
3、不須監測apTT，但要注意血小板低下。
4、以低分子量肝素治療之療程不應超過10天，包括給與維生素K拮抗劑達到穩定時所需的時間，除非病患無法改用口服抗凝血劑，否則應儘早改用口服凝抗血劑。

注意事項：

腎功能不全，應調整劑量，eGFR<30 ml，劑量減半，否則容易出血。或改用Heparin
肥胖(BMI>40), 或體重過輕(Male< 57kg, Female< 45kg)

臨床治療：
1.深部靜脈栓塞(DVT)：
預防：40mg SC QD
治療：1mg/kg SC Q12H或1.5mg/kg QD
*DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603)

2.急性冠心症(ACS)
給予PCI治療時，配合使用。劑量0.5 mg/kg i.v. bolus.
*2020 ACS ESC Guideline European Heart Journal (2020) 00, 1-79

LMWH禁忌

1、對enoxaparin過敏；
2、具有因傳統肝素（unfractionated heparin）或低分子量肝素引發嚴重的第Ⅱ型肝素引發血小減少症(HIT)之病史者；
3、出血症狀或止血障礙傾向（當此狀況與使用肝素無關時，可能之例外的情形是散佈性血管內凝血）；
4、器官病變，容易出血；
5、顱內出血；
6、以低分子量肝素作治療之期間，不可進行硬模外或脊椎管內麻醉。

#健保給付規定
Enoxaparin 注射劑（如Clexane）：(108/2/1)

依下列情形使用：
1. 治療深部靜脈栓塞(DVT)：每次療程使用小於10天。
2. 治療急性冠心症(ACS)：每次療程使用60mg 1天2次，2~8天。
3. 預防手術後靜脈栓塞：腹部手術，每次療程使用40mg 1天1次，7~10天；膝蓋或髖關節手
術，每次療程使用30mg 1天1次，7~10天。

注意事項

1、Enoxaparin與傳統Heparin或其他低分子量Heparins，不能直接以unit對unit的方式交替使用。
過量處理
2、皮下注射大量低分子量肝素後之意外過量會發生出血併發症。
3、發生出血時，某些案例可能適用protamine sulfate作治療，要牢記下述：

1.未分斷肝素較無效。
2.由於不良反應（特別是過敏性休克)，開立該處方前要評估protamine sulfate之利益／危險比。緩慢靜脈注射protamine（sulfate或hydrochloride）可達到中和的效果。

Protamine的劑量依下列情況而定：
1.肝素注射量（100 anti-heparin單位的 protamine中和100 anti-Xa IU的低分子量肝素的活性）
2.施打肝素後隨著時間的消逝，要適當地減少解毒劑的劑量。然而，enoxaparin之anti-Xa activity無法完全被中和掉，而且，由於低分子量肝素之吸收動力學，這種中和可能只是暫時性的。這種情形下，可能需要將protamine的總劑量於24小時內分成數次注射（2至4次）。

Heparin類似藥物：

Hirudin：由水蛭抽提出之胜肽，已有合成製劑靜脈注射，直接抑制凝血酶活性，抗凝血作用較 Heparin 更直接，專一性且藥效強。

Dextran sulfate：作用與Heparin 相似，但作用時間長，治療腦血管栓塞症。

#Heparin
#Protamine
#Warfarin
#LMWH
#INR
#Clexane