【由臨床實務解析BA/BE法規與試驗設計策略研討會】
#學名藥 #BABE #體外溶離試驗 #人體試驗 #預試驗數據 #生體相等性臨床試驗 #試驗法規
主辦單位：台灣光鹽生物科技學苑
研討會地點：台大醫院國際會議中心 402CD廳
研討會地址：台北市中正區徐州路2號4樓
研討會日期：106年10月26日(四) 13:30-17:00
研討會對象：
(1)對學名藥廠研發、劑型、法規、品管/品保工作有興趣者
(2)藥廠研發、法規、製程及品保人員訓練
研討會費用：每人1,200元
報名方式：<線上報名> https://goo.gl/forms/Fk4Z25qizMPVQ3r43
【會議主持人/演講人介紹】
主持人:佳生科技顧問股份有限公司 柯逢年 執行長/博士
演講人:佳生科技顧問股份有限公司 朱思遠 經理/博士
【研討會內容】
一、學名藥全球發展現況
二、學名藥BA/BE試驗理論、原則與試驗設計
1.BA/BE試驗的一般性原則
2.試驗一般流程
3.試驗設計一般性考量
4.試驗族群考量
5.因藥品而異的試驗設計
6.特殊條件試驗設計或狀況
7.檢體分析層面的規範與考量
8.藥動層面的評估與結果呈現
9.統計原則與結果
10.臨床試驗執行面的要求與規範
三、臨床實務解析
1.如何連結體外溶離試驗與人體試驗的數據評估?
2.如何評價預試驗結果?
3.如何評估主試驗人數?
4.進入BA/BE試驗之前的策略考量與建議
5.特殊製劑的試驗設計與臨床考量
-抗癌藥
-皮膚外用藥
-吸入劑型
-高變異性藥品
四、各國BA/BE試驗法規比較
五、BA/BE試驗執行中常見的缺失與因應
【演講人介紹】
朱思遠 博士
現任佳生科技顧問股份有限公司醫學科學部主管，陽明大學生物藥學研究所博士，統領計畫書設計與數據管理兩項工作，歷年來參與超過百件以上生體相等性臨床試驗案件的執行，執行成果順利通過TFDA、US FDA、歐盟、OECD及東協等法規單位查核。其中，除一般藥物的速放及緩釋劑型外，尚包括穿皮製劑以及口腔吸入劑等特殊劑型產品，為國內擁有最豐富相關技術與執行經驗的人員。在此過程中，也曾帶領團隊執行多件癌症用藥的生體相等性試驗，嫻熟癌症用藥生體相等性試驗的受試者選擇及試驗設計。上述技術及經驗深獲各界肯定，應邀於中華民國製藥發展協會 (CPMDA)、美中醫藥協會 (SAPA-China)以及中國仿製藥高峰會 (GIS-China) 等知名學會，進行生體相等性實務經驗分享與法規解說的演講。
體外溶離試驗 在 Re: [問題] 關於溶離試驗中的TWO-TIERED Dissolution 的推薦與評價
※ 引述《whybanish (stay or go)》之銘言：
: 標題: [問題] 關於溶離試驗中的TWO-TIERED Dissolution
: 時間: Sat Apr 4 18:42:17 2015
:
: 各位好
: 最近在看關於口服固體藥錠的溶離規範
: 有些地方不太懂想請教各位
:
: 1.關於Two- Tiered Dissolution test
: 我知道他是要更進一步探討在胃腸道的吸收
: 但我不太懂跟SGF(simulated gastric fluid)或是SIF(simulated intestinal fluid)有無添加有什麼關係阿
: 添加pepsin或是pancreatin有什麼關係嗎?
: 它的原理是什麼啊?
https://www.dissolutiontech.com/DTresour/1998Articles/DT199805_A01.pdf
建議可參考這篇，就會知道做Two- Tiered Dissolution test主要的原因是為何。
Hard/soft gelatin capsule 有可能因為gelatin 老化或是自然形成crosslink導致依照
藥典標準的試液做的體外溶出率測試偏離規格。這種情況通常會在安定性試驗發生。但
是若是把藥品進行生體相等性試驗卻是有達到生體相等性，代表體外的溶出率測試方法
並無法與實際藥品生體相等性有相關聯。因此需要以與腸胃道相似組成之試液進行溶離
測試。這就是為什麼要加入SGF或SIF之原因。此外添加pepsin或是pancreatin主要是要
更進一步模擬腸胃道之生理條件。例如有酵素作用把gelatin分解之類的。
:
:
: 2.關於in vivo- in vitro correlations
: 我知道這是希望能建立出in vivo-in vitro之間的關聯性
: 這樣之後可以用體外的溶離結果判定在體內的溶離可能是怎樣
: 但我不懂的是下面的貼文(取自Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate
: Release Solid Oral Dosage Forms)
:
: If the batches show differences in in vivo performance, then in vitro test
: conditions can be modified to correspond with the in vivo data to achieve an
: in vitro-in vivo correlation. If no difference is found in the in vivo
: performance of the batches and if the in vitro performance is different, it
: may be possible to modify test conditions to achieve the same dissolution
: performance of the batches studied in vivo.
: 我知道如果體外試驗一樣，體內不一樣可以改製程配方
: 但如果是體內試驗一樣，體外不一樣，有什麼可以修改的地方嗎?
: 一樣也是製程相關嗎?
如果體內試驗結果有差異，可以調整體外試驗條件來實現in vitro-in vivo
correlation。
如體外側試之paddle 或是basket轉速過快，導致體外試驗無法分辨出在體內試驗有差
異之之配方。因此可藉由降低轉速，來達成配方體外試驗之差異性，進而建立出
in vitro-in vivo correlation.
如果體內試驗無差異但體外試驗顯現出差異，那你就必須調整你的體外試驗條件來達成
在體內試驗無差異，體外試驗無差異之目標。
基本上藥品檢測除含量與不純物外，還會加上體外溶出率測試。若你今天的兩個體內有
生體相等性試驗的批次，用體外溶出率測試實驗發現兩批次有差異(指的是一個符合規格
另一個不符合規格)。那就代表你要調整你的體外溶出率測試條件。因為你反應不出體
內真正的結果。
:
:
: 3.Validation and Verification of Specifications
:
前面還有一句話：
Confirmation by in vivo studies may be needed for validation of an in vitro
system. In this situation, the same formulation should be used but
nonformulation CMV(不變更配方比例，變更設備或製程) should be varied.
: Two batches with different in vitro profiles should be prepared (mapping
: approach).These products should then be tested in vivo. If the two products
: show different in vivo characteristics, then the system is validated. In
: contrast, if there is no difference in the in vivo performance, the results
: can be interpreted as verifying the dissolution specification limits as
: discussed under mapping. Thus, either validation or verification of
: dissolution specifications should be confirmed.
: (取自Guidance for Industry Dissolution Testing of Immedia Release Solid Oral
: Dosage Forms)
: 這段話是在說，若兩批藥的製程不一樣，以mapping approach方法測試後結果不一樣，就
: 代表這方法是行得通的。反之若這兩批藥的結果出來是一樣的，則代表mapping approach
: 已經到了偵測極限，是這個意思嗎?
代表你的溶離規格或條件設置有問題，就是mapping沒做好。
這段是在說明體外溶離規格之驗證與確認
溶離規格經由體內試驗之comfirmation(很難以中文翻，確定?)可能需要體外試驗系統
的驗證。在此情形下，同配方的藥品但有非配方上的重大製造變異(如變更設備或製程)
應被拿來做測試。
==>體外溶離規格之設定應符合能區分出體內試驗(生體相等性試驗之差異)。也就是說
我要以體外溶離規格來測試每批製造藥品，若體外溶離過了，就能代表他有生體相等
性。因此體外溶離試驗系統是必須要先被驗證的。
兩批在體外試驗(指的是體外溶離試驗)有不同結果的藥品應進行體內試驗。若兩批在體
內試驗是有差異的，那體外測試系統(指的是體外溶離試驗)就是被驗證的。
==>指的是體外溶離試驗規格可以區分出體內試驗的差異
反之，若體外試驗有差異，體內無差異。那此結果就僅可被視為確認溶離規格
(pass or fail)，如同在mapping試驗下的討論。
就是你的體外試驗的結果有差異，僅代表在製程上CMV/重大製造變異所造成之結果，而
不表示跟體內有相關性。
可參考
D. Mapping or Response Surface Methodology中
Mapping is defined as a process for determining the relationship between
critical manufacturing variables (CMV) and a response surface derived from an
in vitro dissolution profile and an in vivo bioavailability data set.
The CMV include changes in the formulation, process, equipment, materials,
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and methods for the drug product that can significantly affect in vitro
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dissolution (Skelly 1990, Shah 1992). The goal is to develop product
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specifications that will ensure bioequivalence of future batches prepared
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within the limits of acceptable dissolution specifications.
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: 不好意思麻煩大家了
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以上你所列的，都是在說：
IV. SETTING DISSOLUTION SPECIFICATIONS 設定溶離規格，所以你應該是要以這個為主
要軸心來看這篇規範。
個人小小淺見，供參。
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