《文茜的世界周報》免疫細胞療法特別專輯系列
{內文}
現代生活型態、飲食習慣以及基因遺傳,癌症發生率逐年升高,每年死於癌症的人數(800萬),相當於一個紐約市的人口,所以醫學界也沒閒著,2018年諾貝爾生醫獎,不是頒給一個癌症的"發現"或"研究",而是首度頒給了癌症的"療法",文茜世界周報訪問從美國回台服務的中國醫藥大學副校長趙坤山,從一個小故事,就可以知道,現今的癌症治療有了多少革命性的改變。
(趙坤山/中國醫藥大學副校長)
1988年,那時候在日本的時候,日本是,台灣事實上在過去就是依照日本的系統,可以告訴你一個文化衝擊,我那時候去日本的時候,發覺說剛好在有一個ENT(耳鼻喉科)的教授,他在看病,他看完了以後,他突然從抽屜裡面拿出一支黑筆,然後在病人的身上就是畫了一個圈圈,然後他這個是什麼意思?他就說好,你就到地下室去照個X光去做治療,OK,代表什麼?事實上在過去的整個醫學演進的過程當中,都還是以外科醫生為主,之前也沒有什麼放射腫瘤醫學,因為化學療法也是外科醫師在打,放射科分成兩個,一個叫做放射診斷(Diagnostic radiology),就是做診斷的,譬如說X光、CT(斷層)掃描,另外一個叫做放射治療(Therapeutic radiology),就是做治療的,OK。在這個之前事實上這些(放射科)都是被視為只是輔助外科醫生在處理的一些事情,開個藥、開個單子讓他去做做這些東西,但是在過去的2、30年,我們發覺幾件事情一直在變,才會演變到今天現在大家有的概念說,癌症是一個團隊合作。
從傳統的由外科主導,到如今以Oncology(腫瘤學)以及Radiation Oncology(放射腫瘤學)為核心,現在的抗癌從藥物到療法到照護,已經不再是一個醫生說了算,而是由一整個團隊來照顧每一個病人的方方面面,而這條變革之路至少走了30年。
(趙坤山/中國醫藥大學副校長)
診斷從過去,腦部有問題只能去照個X光,然後可能是做個什麼超音波,看看裡面有什麼東西,沒有什麼其他的,沒有什麼技術,但是因為CT(斷層)掃描的發明、MRI(核磁共振)的發明,甚至後來變成正子攝影,PET Scan(正子攝影),就是分子影像,這些的發明的時候,而且這些用到臨床上的日常運作以後,讓我們對於疾病本身有能夠看得到,不只是摸得到,而且看得到,摸不到的也可以看得到,了解了以後才有辦法有下一步,就是治療。治療的部分除了外科把它切掉之外,切不掉的你可以用高能量的放射線去治療,所以這些技術的發展,包括剛剛跟您提到的這些IMRT(強度調控放射治療)這些新的技術,在過去都是不可用的,現在變成可用。因為這些新的藥物的研發,新的診斷的技術的發展,新的治療的技術,放射治療技術的發展,每一樣的專業性越來越深,越來?水越來越深,深到一個人沒有辦法去了解這全部的時候,就開始要分工了,分工的狀況的時候就必須要去溝通,因為一個病人進來他不可能拿個,到處去找不一樣的診斷,這個整合的照顧,這個是,現在是病人的權益,也是我們當照護者的一個必要作的事情,我們必須要做這些事情。甚至到最後,當然他需要有安寧照護的時候,也需要有人來介入,這整個的介入的情形就會變成現在大家所能夠接受的所謂的「multidisciplinary approach」(跨領域團隊醫療模式)
醫生不僅醫病,還得醫心,趙坤山副院長所說這一套協助病人抗癌的方法,歸功於長年在美國排行第一的癌症治療中心MD Anderson所受的訓練。趙坤山也跟我們談到,傳統的癌症治療,不出開刀、放射性治療、化學性治療、標靶藥物四種方法,另外還包括電腦刀或侵入性投放放射性藥物的輔助性療法,但目前最新且全球醫學界高度談論的則是免疫療法。
所謂免疫療法,大致分為「藥物(或抗體)免疫療法」及「細胞免疫療法」。以藥物治療為主的免疫療法,也稱之為「免疫檢查點抑制法」(checkpoint inhibition),人體的免疫T細胞上的有一些特殊蛋白質會阻止免疫細胞攻擊癌細胞,例如2018年諾貝爾生醫獎得主James Allison發現的CTLA-4,以及本庶佑發現的PD-1,而免疫檢查點抑制法,就可以利用抗體與這些特定蛋白質結合,將阻止免疫系統攻擊癌細胞的開關關掉,讓免疫T細胞可以發揮抑制腫瘤的能力,達到療效。
第二種「細胞免疫療法」,就是抽取自體免疫細胞,在實驗室以藥物或基因轉殖方式,讓自己免疫細胞增生並辨識癌細胞,進一步抑制癌症的進程。早期的細胞療法是培養三種免疫細胞後輸回體內,包括NK細胞(自然殺手細胞)、DC細胞(樹突細胞) 以及T細胞。最新型態的細胞療法,稱之為CAR-T,則是利用基因工程,把T細胞改造成一種可以追蹤癌細胞的強大T細胞,再回輸人體體內,CAR-T因為有著導航系統般鎖定癌細胞的功能,如今在細胞療法的研究上成為顯學。
(趙坤山/中國醫藥大學副校長)
細胞治療又不大一樣,細胞治療又不是藥物了,細胞治療說好,如果既然你的,你身體的細胞不夠力,我就幫忙你訓練一批孔武有力的戰士,這些人你把它訓練好,打回來幫忙你打贏這場仗。
當癌症治療已經不僅是投藥而已的時候,醫生的角色和專業知識也就必須順應改變,自己寫過教科書、也曾經在美國協助所屬單位建立醫生在職訓練體系的趙坤山預測,整體醫療教育因為疾病的演進以及人工智慧的問世,未來將出現重大革命。
(趙坤山/中國醫藥大學副校長)
第一個是人工智慧,人工智慧的影響一定是很顯著的,因為它會影響到各方面的資訊的統整,資訊的處理,還有接下去資訊的應用這些方面。
再來當然是細胞治療的部分,因為細胞治療的部分,在過去,在傳統思維都還沒有這一段,這一部分一定會有很多的介入。至於是不是要多學哪一些東西,譬如說當時如果我不是對物理這件事情有興趣的時候,我也不會走進這個領域,我也不會去了解到說這中間有那麼多的新技術可以使用,也不會去知道說原來在技術裡面,不只是IMRT(強度調控放射治療),還有電腦科學,接下去還有那麼多的partical(粒子),還有proton(質子),還有helium(氦粒子),還有carbon(碳離子),還有現在的neutron-capture(中子捕獲治療),還有這些的新的東西,這些新的東西未來有可能就是突破的一個新的契機。
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《文茜的世界周報》免疫細胞療法特別專輯系列
{內文}
(諾貝爾獎委員會秘書長(生醫學部門) /Thomas Perlmann)
2018年生理學或醫學獎,由(美國)James P. Allison博士與(日本)本庶佑教授共同獲得,以表彰兩人發現通過抑制停止免疫調節的癌症療法
(諾貝爾醫學獎得主/ James Allison博士)
我今天早上接到獲獎通知,這是諾貝爾獎第一次頒給癌症治療法,之前有頒過發現癌症成因之類的,不過頒獎給癌症「療法」是第一次,我好想大聲向所有為癌症所苦的患者大喊,我好想讓他們都知道,我們有進展了!
當癌症不再人們口中的不治之症,2018年頒出的這項諾貝爾醫學獎,對長期從事免疫療法研究的醫師來說,無疑是莫大鼓舞,且不只是獲獎人,他們所長期服務位於美國南部德州休士頓的MD Anderson癌症中心,這間被譽為全美六大癌症研究中心,同時也是全球公認最頂尖權威的腫瘤專科醫院,也在當下匯集了來自全球的目光。
其實MD Anderson已連續十多年,排名高居全美腫瘤專科醫院之首,無論在肺癌 前列腺癌 卵巢癌 頭頸癌 腸癌 胰臟癌 黑色素瘤等治療領域,都處於全球領先地位,且由於前往求診的癌症病患存活率平均高達8成,每年吸引來自全球近十萬病患前來就診,其中不乏各國政要及企業富商。
台灣率先和MD Anderson建立合作平台的,是位於中台灣的中國醫藥大學,極富遠見的創辦人蔡長海,最早嗅出了免疫療法的潛力。
(中國醫藥大學醫療體系董事長/蔡長海)
大概在12年前的時候,因為我自己感覺到醫療是一種高科技,所以它一定要擺脫傳統的發展, (那時)因為1985年美國NIH,就是美國國家衛生研究院就通過免疫細胞療法,那時候我是覺得這是一個很好的機會,我們要把重點放在這個地方,所以那時候就開始聘請這方面的人才,還有鼓勵教授 醫師出國進修
蔡長海慧眼獨具,2008年率先和MD Anderson簽下了姊妹院的合作關係,那時候全球28所醫療院校,台灣 中國醫藥大學是唯一一間,十年下來 醫院每年送四到五人跨海進修,更是不惜血本,埋下了40多顆高端醫療的種子。
(中國醫藥大學醫療體系董事長/蔡長海)
假如去休士頓MD Anderson,因為它是我們的姐妹院,我們給這個醫師或教授一年200萬,他200萬在休士頓是可以過中等家庭的生活的,假使我們最近在發展細胞療法或是人工智慧智能這方面的,或是幹細胞這方面的,我們給教授和醫師一個人一年是300萬,另外我前年給我們的校長30億,希望他去延聘一百位國外的人才回來,一個人大概是給3000萬,因為學校醫院產業要做得好的話,我剛剛講了人才是最重要
蔡長海把延攬人才視為第一要務,上窮碧落下黃泉地四處尋覓,同時積極規畫在台灣打造「重裝備」,準備購買全球第一台結合重力子質子和氦子的高端儀器以為誘因,於是曾任MD Anderson癌症中心放射腫瘤科影像引導治療部門主任的趙坤山,成了他禮聘回台的不二人選,而趙坤山對MD Anderson的長期了解,也讓中國醫藥大學在切入免疫療法領域時,更能洞燭機先。
(中國醫藥大學副校長/趙坤山)
MD Anderson為什麼在那麼短的時間之內,他能夠崛起,剛剛我提到幾件事情,一個 他對於臨床結果的publication(發表)跟資料的收集跟分享,讓他能夠在世界的舞台裡面能夠扮演一個角色,因為我有資料 我有結果 我告訴你我治療的結果,我怎麼樣去改善他這個結果,他也會跟人家分享,第二個 他把這樣子的多專家 多專科的團隊,把他整合在一起 整合的過程當中,當然是因為他是一個公立的機構 Like a State University(就像一個州立大學) but institution(但是一個醫學機構),每一個人事實上都是,我們都是State government(州政府)的雇員,我們都是拿薪水,所以我們在治療一個病人的時候,剛開始的時候要Put together(匯總)的時候 我們沒有conflict(衝突),如果是一個私人機構,有可能就會有衝突,我如果抓去開刀我就不能做這個,我如果抓去放射治療就不能做這個,我如果做打藥 是誰要打,因為這個Credit(功勞)是誰的,就很多的這些議題就會出來了,但是因為它是這樣子的關係,所以它Among many others(凌駕於很多其他人) ,它可以很快的在這個制度下面,很快的能夠突顯出來它的長處
而中國醫藥大學附設醫院院長周德陽,則是蔡長海在國內發掘的優秀人才,身為腦神經外科權威的他,是十多年前率先投入鑽研細胞療法的台灣本土醫療精英,但他所成功研發出的樹突細胞療法,卻早在PD-1藥物還沒上市前,便已經在病人身上看見療效,於是當2013年Nature(自然)雜誌封面,以免疫療法正在翻轉癌症治療為題,預測未來二三十年癌症將不再被視為絕症,周德陽便知道自己找對了方向。
(中國醫藥大學附設醫院院長/周德陽)
從我當學生時代,我的老師就開始有在講(免疫療法) 其實它不是很新,只是那時候沒有突破,我大概十年前就想到(免疫)細胞療法,那時候還是很多都在做實驗,動物實驗當中,我覺得免疫細胞是最natural(自然)的,現在所謂的化療 放射治療 開刀都還是有傷害,其實人類本身就可以抑制免疫細胞,利用免疫細胞去抑制癌細胞 人類本來就可以,台灣既然號稱台灣的醫療很進步,我們不應該只分臨床或什麼,所以以後 整個會翻轉,包括以後的醫療也會翻轉,因為以前我們醫院,以我當院長來看,我們以前的用藥都是買的 對不對,不管是哪裡買 國外買 都是藥商提供的意思,那現在的藥不是喔,現在醫院本身就可以提供藥,所以醫院就是一個藥廠,所以藥廠的概念就不是單純在醫院之外的,比如說現在很多治療,都是醫院直接替你量身訂做一個藥 給你治療
「讓醫院替你量身定做藥物」正是免疫療法的最重要精神,不再全權仰賴外在統一的藥物或儀器,而是透過刺激或加強自身免疫系統的功效來對抗癌症,可能是透過抽取病患自身血液,或者癌細胞切片 再經由體外培養,劃時代的革命正全面翻轉你我過去對醫療的認知,而台灣有幸已在第一時間和全球接軌。
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《文茜的世界周報》免疫細胞療法特別專輯系列
在使用免疫療法的時刻,他一定是把傳統的療法都進行完畢,你才會有一個ADD ON,這個是中國醫藥大學附設醫院的院長周德陽院長特別提醒很多患者的,現在台灣是開放了免疫療法,稱之為特管辦法,所有的醫院都必須往上報,而且你的價格多少,它必須透明化,然後經過中央的批准,但是因為過去坊間,太多隨便收費的狀況,有的人收到1000萬,有的人收到500萬。
周德陽院長說,癌末的病人這麼可憐,對他們而言,其實在美國一針抑制癌症的免疫療法,我們稱為叫Anti-PD-1的藥,一針就是5000塊美元,加上整個醫療的照顧,對中國醫藥大學的附設醫院,或者是對台大醫院來說,病人已經生這麼重的病他要自費,你頂多收到20萬左右,你怎麼可以搞到1000萬跟500萬,他們覺得這樣的醫院,他們並不以為然,而且希望提醒很多患者,在接受這一類型醫院治療的時候要特別的小心。
另外什麼樣的醫院有能力為你做細胞療法,因為他要培植出你的血液裡頭的細胞產生抗體,他一定是醫學中心的實驗室,我們特別到了中國醫藥大學附設的醫學實驗室,這醫學實驗室不只是在中國醫藥大學的醫院裡面,它在中科裡面,幾乎是到一定的規格才做得到,所以如果你是到一般的綜合醫院,或者是一般的診所裡頭,他要告訴你說,我跟哪一家生物科技公司合作,然後因此我把你送到哪裡哪裡去,其實你要格外的小心,而在台灣有這麼大規模的實驗室的醫院,在全台灣的醫學中心也不是每一家都有,特別有的除了中國醫藥大學之外,台大有 長庚有,所以各位在接受免疫療法,跟細胞療法的時候要特別的小心。
{內文}
2018年9月6日,台灣衛福部正式宣布自體六項細胞治療技術,即日起納管開放,其中最受產業關注的抗癌領域,自體細胞治療範圍大鬆綁,等於宣告了細胞治療已跨越「儲存」時代,正式進入所謂「專業技術」的戰國時代,而在這裡比拼的,將不只是醫師的醫術,各個培養細胞的上游生技公司也都要進入淘汰賽,以專業技術決定每一輪的出線機會。
台灣生技界佈局細胞療法多年,但多數是由生技公司以建構好的GTP實驗室,也就是所謂人體細胞組織優良操作規範實驗室,直接與各大醫學中心洽談合作,由生技公司扮演上游製造培養細胞廠的角色,醫院則負責治療,不過中國醫藥大學因為走得很前面,一切都由學校和醫院主導。
(李瑞玉/中天記者)
GTP實驗室是免疫療法當中最重要的一環,目前全台粗估有16間,光是中國醫藥大學這邊,粗估就有兩間被以最高標準認證合格
看好這波生物科技與新藥開發的未來潛力,中國醫藥大學率先於2016年選擇最接近基礎醫學大樓和藥園間的立夫醫療大樓七樓,設置抗癌決勝關鍵的GTP實驗室。
(李瑞玉/中天記者)
這裡是中國醫藥大學的細胞治療轉譯中心,除了可以進行細胞儲存之外,免疫細胞一切的研發與製作,都在我身後這個細胞產品工廠的實驗室裡進行
就在特管辦法公布施行後一個月,文茜的世界周報團隊率先獲邀前進中醫大GTP實驗室,揭開高端生技實驗室的神秘面紗。
(邱紹智博士/中國醫藥大學附設醫院細胞轉譯中心副主任)
我們進去這個高規格的GTP實驗室,我們第一件事情要把自己的防護做到最好,所以我們標準就是會在進去的時候,參照這個流程圖 更衣流程圖去進行,簡單講就是我們要先穿鞋套 然後戴頭套 口罩 手套,然後再穿這個無菌衣,希望就是不要落地的方式著裝完畢後,我們就進入到我們的準備室,準備室最主要就是要準備我們細胞生產的一些試劑耗材,那我們試劑耗材大部分會放在4度C的冰箱裡面保存,首先我們要確認我們要什麼樣子的試劑,拿出來確認之後 擦拭完以後,然後就把它放在傳遞箱裡面
紅燈跟警報的示警,主要是要提醒你,這個門是開啟的狀態,然後如果東西放進去之後,如果門沒有確實關妥的話,這個示警燈跟警報器是不會停止的。
(李瑞玉/中天記者)
GTP實驗室嚴格採取人物分流,東西透過傳遞箱,而人 單向前進,而且為了避免人員複雜,必須等到這一扇門徹底關閉之後,下一扇門才打得開
一扇扇門猶如重重關卡,特別需要防護的地區,還會加裝這道不銹鋼門檻,甚至二度更衣以確保無菌
(邱紹智博士/中國醫藥大學附設醫院細胞轉譯中心副主任)
當我們進到細胞管制區後,我們就要將我們準備從準備室傳遞好,傳遞進來的這些reagent(試劑) 拿出來,然後送到我們操作的GTP實驗室裡面
(李瑞玉/中天記者)
一般的實驗室是透過高溫加壓滅菌,但在細胞治療的過程當中,這可是大忌,因為細胞是活的,如何確保在這個過程當中無菌,在GTP實驗室當中,就必須要營造一個高效率的空氣潔淨品質,而這就必須要透過特殊的空調與壓力配置
(邱紹智博士/中國醫藥大學附設醫院細胞轉譯中心副主任)
這個壓力表主要是顯示,我們即將進入的這個實驗室的一個壓力的一個狀況,照法規規定,我們必須進去,前一間跟後一間的壓力差,必須要達到15個壓力差以上,這個意思就顯示,裡面的壓力大,然後讓外面的東西,不乾淨的東西沒有辦法跑進去,維持裡面的潔淨度,現在我們進到了實際操作我們細胞產品的一個實驗室 GPT1 這一間的規格可以說是最高級,潔淨度是等級最高的,這一間的空氣是主要透過這上面兩片濾網來產生,同時我們細胞操作就會在這個生物安全操作櫃裡面進行
這個生物安全櫃,它的氣流是從上面往下吹,吹下來以後,會透過這個桌面的兩邊,把氣流往回抽,它是一個循環 抽回去以後,到這個機體的上面,會有一個濾網 將你循環後的氣流再去作過濾 再往下吹 ,所以經過這不斷的循環,就會這個裡面的空氣,空間裡面空氣的潔淨度達到最高零落菌數的一個情況。
事實上,細胞的處理和培養是一個極其複雜的過程,室內做到最高規格的無菌只是第一關,而細胞活在水中則需要營造與人體相符的環境,然後透過離心機一次次地
將試劑替換處理。
(邱紹智博士/中國醫藥大學附設醫院細胞轉譯中心副主任)
我們在處理的時候,細胞是一個活著的一個狀態,所以我們必須要提供它足夠的養分跟一些資源,這些資源在我們操作的過程中,是透過液體的方式來提供它這些資源,所以在我們培養跟處理的過程中,我們需要這些液體的部分需要換掉的時候,置換掉的時候,我們補充更新鮮的液體進去的時候,我們就需要細胞離心機,然後將這些一顆一顆的細胞,利用離心力的方式,把它沉澱 拉到最底下,然後再把沒有含細胞的這個液體置換掉,當我們在生物安全櫃,把細胞的一些處理,操作過程完畢以後,那細胞就必須要送回模擬我們身體裡面 37°C CO2濃度(5%)的一個環境下, 進行細胞的培養跟放大的一個動作,那我們在這間裡面,最主要用的就是這個CO2的生物培養箱
不只看得見的環境到操作者GTP實驗室必須接受主管機關認證驗收給予評級,我們的鏡頭走進鮮為人發覺的角落,也可以體會這裡環境的建置和一般實驗室大不同,因為所謂的恆溫 恆濕 恆壓,不能單靠你我熟知的空調,必須搭建特殊的冰水送(回)水管,讓溫度終年維持在攝氏20-24度,濕度50%-60%之間
這些都是台灣生技產業跨足免疫療法的重要建置,但要邁向商品化,還得要大規模生產的設備。
(李瑞玉/中天記者)
除了GTP實驗室位在中科這裡,還有所謂工業等級的GMP實驗室,中國醫藥大學斥資千萬,引進了全台第一台的細胞處理隔離箱,確保免疫細胞的產製過程,能夠最高規格的做到零汙染
記者在這裡即使是依照SOP消毒也不被允許進入,因為相較於GTP實驗室的客製化,這裡更多需要標準化的大量生產,兩個細胞技產品儲存庫,裡頭有兩個液態氮桶,每個都可以至少儲存4萬支2CC的細胞儲存管,實驗室內專用攝氏負80度的冰箱,也各自設有即時溫度監控系統,一旦溫差過大 就會發出警報,而細胞在完成製作後,會進入這台流式細胞儀,確認打入的細胞是不是你所要的,每個做好的細胞產品樣本,都會跑出一個生物蛋白標記的數值,再經過鑑定是否為所需要的免疫細胞,一旦確認OK,病人才能夠施打。
(李瑞玉/中天記者 VS邱紹智博士/中國醫藥大學附設醫院細胞轉譯中心副主任)
(大概需要培養的時間會是多久),大概培養的時間要看你的目的,可以是一個禮拜 ,可以是兩個禮拜或者是一個月的時間
據了解 目前在醫療院所部分,台大 北醫 榮總 中國附醫等,均已設有相關GTP實驗室,衛福部表示,若提出申請案將可望優先通過讓需要的民眾諮詢,不過GMP實驗室則仍僅限於中科,台灣要大步邁向免疫細胞療法的全球競爭,從軟硬體方面仍需急起直追。
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